2019年2月19日，美國shou個(gè)靜脈注射噬菌體治療的臨床試驗(yàn)獲得了FDA的批準(zhǔn)，臨床1期和2期主要評(píng)估噬菌體的安全性、耐受性和有效性，試驗(yàn)將在加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）醫(yī)學(xué)院與AmpliPhi Biosciences公司合作進(jìn)行。這意味對(duì)多種抗生素耐藥的“超級(jí)病菌”的死期可能快到了。

1、噬菌體治療簡介

噬菌體, 是一個(gè)在中學(xué)教科書就出現(xiàn)過的名詞。它是病毒中的一個(gè)特殊的群體, 字面意思是“吃細(xì)菌的病毒”, 它對(duì)細(xì)菌的感染可導(dǎo)致細(xì)菌的裂解死亡。噬菌體是細(xì)菌的天敵, 這種利用噬菌體來治療細(xì)菌感染的方法被稱為“噬菌體治療”(phage-therapy或者phagotherapy)。噬菌體治療示意圖：

2、噬菌體治療歷史

1896年，英國細(xì)菌學(xué)家Hankin在印度的河流中發(fā)現(xiàn)了有抗菌活性的物質(zhì)。這種物質(zhì)是可過濾的、熱不穩(wěn)定的；它限制了霍亂病的流行。

1915年，英國細(xì)菌學(xué)家Twort博士在實(shí)驗(yàn)室條件培養(yǎng)病毒的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)可以形成現(xiàn)在我們熟知的透明圈，推斷出它在增殖的過程中殺死了細(xì)菌。

1917年法國科學(xué)家Félix d′Hérelle也發(fā)現(xiàn)了透明圈的現(xiàn)象，隨后命名為噬菌體，即bacteriophage”—phages implying to “eat” or “devour” bacteria。隨后d'Hérelle進(jìn)行了大量的研究, 同時(shí)利用噬菌體治療人體細(xì)菌感染并取得了很大的成功, 多次獲得諾貝爾獎(jiǎng)提名(終未獲獎(jiǎng))。

1921年，Bruynoghe和Maisin用噬菌體制劑治療葡萄球菌引起的皮膚感染。

1920年，東歐及前蘇聯(lián)就使用過噬菌體制劑來治療人類感染，均取得了較好的治療效果。

但是20世紀(jì)40年代以后，由于抗生素逐漸普及使用，噬菌體治療日漸淡出。

由于抗生素的廣泛使用、濫用和過度使用，耐藥細(xì)菌菌株（包括多耐藥菌株）大量出現(xiàn)與流行，抗生素治療效果受到嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。近年來出現(xiàn)了一些“超級(jí)病菌”，它們幾乎對(duì)所有的抗生素都不敏感，導(dǎo)致人類對(duì)此類細(xì)菌的感染幾乎無藥可用，非常迫切需要新的抗感染武器來替代抗生素。在此背景下，人類再次把目光投向了噬菌體治療。

2015年，UCSD心理學(xué)家Tom Patterson在埃及度假后被空運(yùn)回家。當(dāng)時(shí)，一種耐藥細(xì)菌——鮑氏不動(dòng)桿菌入侵了他的胰腺。由于可用抗生素全部失敗，Patterson陷入了昏迷。他的妻子、UCSD流行病學(xué)家SteffanieStrathdee發(fā)起了一項(xiàng)尋找能拯救他的噬菌體的合作。在接受了圣迭戈企業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和美國海軍捐贈(zèng)的各種噬菌體的治療后，Patterson戲劇性地康復(fù)了。

“每個(gè)人都在談?wù)撨@個(gè)例子。他不僅幸存了下來，還變得更好了，這簡直是個(gè)奇跡。”Bollyky說。

Patterson接受了一些噬菌體靜脈注射——這種方法被認(rèn)為是有風(fēng)險(xiǎn)的，因?yàn)橛糜?ldquo;喂養(yǎng)”噬菌體的細(xì)菌的毒素可能會(huì)殘留在混合物中。但康復(fù)減輕了人們對(duì)安全的恐懼，并將Strathdee變成了一個(gè)“噬菌體牧民”——她能幫助其他病人使用合適的實(shí)驗(yàn)噬菌體混合物。除了Patterson，UCSD的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)使用噬菌體混合物成功清除了另外5個(gè)人的感染。這是FDA緊急事件框架下進(jìn)行的。

2018年7月23日，科羅拉多大學(xué)Anschutz醫(yī)學(xué)院的研究人員在《NatureMicrobiology》發(fā)表文章，揭示病毒與炎癥性腸?。ㄈ鐫冃越Y(jié)腸炎和Crohn氏?。┲g的關(guān)鍵聯(lián)系。作者表示：炎癥性腸?。↖BD）患者腸粘膜表面噬菌體數(shù)量和豐度升高，表明噬菌體可能在IBD中起著某種未知作用。

3、噬菌體治療在我國的發(fā)展

原大連生物制品研究所早開展噬菌體研究和生產(chǎn)應(yīng)用, 武漢生物制品研究所在1958年前后也進(jìn)行了一段時(shí)間的試生產(chǎn)，主要用于防治志賀痢疾桿菌和福氏痢疾桿菌。一個(gè)典型的噬菌體治療案例是用噬菌體治療燒傷勞模邱財(cái)康的綠膿桿菌感染。

目前國內(nèi)也有多家企業(yè)與研究機(jī)構(gòu)正在研發(fā)噬菌體相關(guān)技術(shù)與產(chǎn)品, 如大連理工大學(xué)、江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院、菲吉樂科、上海高科、大連漢信等等, 其中位于菲吉樂科的噬菌體產(chǎn)品“樂蝦”已經(jīng)成功上市, 主要用于魚蝦養(yǎng)殖過程中副溶血弧菌的控制。

2017年“上海噬菌體與耐藥研究所”在復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心掛牌成立，從事噬菌體研究和臨床轉(zhuǎn)化中心，致力于提升我國對(duì)抗感染性疾病的醫(yī)療能力。該中心朱同玉教授團(tuán)隊(duì)于2018年成功治愈一例超級(jí)細(xì)菌——多重耐藥的肺炎克雷伯菌感染患者。

圖片來源：Cell Host Microbe

Bacteriophages and its applications: anoverview

4、噬菌體治療的挑戰(zhàn)與前景

噬菌體治療的一個(gè)重要局限性就是其宿主譜太窄, 一個(gè)噬菌體往往只能殺死同一種細(xì)菌的某些菌株, 而不能將同一個(gè)種的細(xì)菌都?xì)⑺? 更不用說殺多種細(xì)菌。為了解決這個(gè)問題, 人們采用分離多種噬菌體組合在一起, 形成“雞尾酒”(cocktail)制劑以拓寬制劑的殺菌譜。“雞尾酒”制劑內(nèi)包含的噬菌體種類數(shù)量越多, 其宿主譜覆蓋度就越大。分子生物學(xué)技術(shù)的高度發(fā)展給擴(kuò)展噬菌體殺菌譜提供了可能的手段。

噬菌體有嚴(yán)格的宿主特異性，不會(huì)感染人體內(nèi)的細(xì)胞。一種噬菌體往往只侵染一種細(xì)菌，不會(huì)破壞正常菌群。并且噬菌體對(duì)細(xì)菌的感染效率驚人，重復(fù) 4 個(gè)感染周期后 ，一個(gè)噬菌體顆?？蓺鐢?shù)10億個(gè)細(xì)菌。噬菌體治療效果也不因細(xì)菌耐藥性而改變。由于噬菌體療法具有“特異性殺菌”、“易生長”、“適合基因操作改造”等特點(diǎn)，可替代或聯(lián)合傳統(tǒng)抗生素療法，因此具有十分良好的應(yīng)用前景。

近日，美國FDA同意了靜脈注射的噬菌體臨床試驗(yàn)，近期Cell Host Microbe也刊發(fā)噬菌體治療的專題綜述報(bào)道，這預(yù)示著噬菌體治療將*，而“超級(jí)細(xì)菌”可能死到臨頭了。